事業推進担当者: 宮本 健史 (みやもと たけし)

事業推進担当者 | 特別研究教員 | RA・特別研究員

宮本 健史 (みやもと たけし)

慶應義塾大学医学部 特別研究准教授

昭和44年生
慶應義塾大学医学部整形外科
〒160-8582 東京都新宿区信濃町35
TEL:03-5363-3812 FAX:03-3353-6597
E-mail:miyamoto@sc.itc.keio.ac.jp

略歴

平成 6年3月 熊本大学医学部卒業
平成 6年6月 熊本大学医学部整形外科入局
平成13年3月 熊本大学医学部大学院博士過程修了
平成13年4月 学術振興会特別研究員(PD)
平成16年4月 慶應義塾大学医学部助手(整形外科/発生・分化生物学)
平成18年4月 慶應義塾大学医学部講師(整形外科/JMM寄付講座/発生・分化生物学)

資格・学位

平成6年 医師免許証取得、平成13年 医学博士取得

主たる研究領域

骨代謝学、整形外科学、リウマチ・軟骨代謝学

主たる所属学会

日本骨代謝学会、アメリカ骨代謝学会、日本整形外科学会、日本軟骨代謝学会、日本骨粗鬆症学会、日本リウマチ学会など

受賞歴

平成17年 整形災害外科学研究助成財団 マルホ奨励賞
平成19年 長寿科学振興財団 理事長賞
平成19年 日本整形外科学会 学会奨励賞

COE分担課題と研究活動

骨は常にリモデリングにより組織の再構築が行なわれているが、その過程において、骨を吸収する破骨細胞及び骨を形成する骨芽細胞がそれぞれ独立に活動するのではなく、これらの細胞はいわゆる'カップリング'と呼ばれる共同作業を営んでいる。破骨細胞による骨吸収は引き続き骨芽細胞による骨形成を活性化するが、この分子メカニズムはまだ十分には解明されていないのが現状である。我々が同定したDC-STAMPは破骨細胞の細胞融合を制御するばかりではなく、骨代謝をも制御する事が明らかとなってきた。骨量は20代をピークに加齢により減少する事から、加齢と骨代謝にも関連があることは明らかである。そこで、本G-COEプログラムでは骨のリモデリング機構を解明するため、破骨細胞の細胞融合が完全に欠損しているDC-STAMP欠損マウスなど破骨細胞に表現型のある動物モデルや、早期老化モデル動物等を用いて、骨代謝の制御機構を解明していきたいと考えている。このことにより、骨量減少性疾患や骨破壊性疾患の病態解明とその対策に役立てていきたい。


これまでの研究の概要

骨では骨を吸収する破骨細胞と、骨を形成する骨芽細胞との微妙なバランスの上に骨量は規定されている。なかでも、破骨細胞は骨を吸収する生体唯一の細胞であり、その制御は様々な骨量減少性疾患や骨破壊性疾患から骨を守るのに重要である。
われわれは、この破骨細胞を理解するため、未分化前駆細胞からの分化の解明を進めてきた。骨髄細胞中に存在する破骨細胞前駆細胞を同定し、その分化はサイトカインM-CSF及びRANKLによる順序だった刺激により進行する事(J Exp Med 1999)、接着環境が重要である事(Blood 2000)、また破骨細胞は樹状細胞と共通前駆細胞を有し、それぞれへの分化はサイトカインの組み合わせや転写因子の発現により精緻に制御されている事を見出してきた(Blood 2001)。また、破骨細胞は骨破壊性疾患においても重要な役割を担っており、成人T細胞白血病では腫瘍細胞自身がRANKLを発現する事で直接破骨細胞を誘導する事を突き止めた(Blood 2002)。破骨細胞は分化の過程で細胞融合により多核化することが知られている。この多核化は三量体を形成するRANKからの刺激の強度に依存することを見出した(Biochem Biophys Res Commun. 2004)。さらに、それまで同定されていなかった破骨細胞の細胞融合に必須の分子としてDC-STAMPを同定し、遺伝子欠損マウスを作製してその機能や発現制御機構を明らかとした(J Exp Med 2005、J Bone Miner Res. 2007)。また、骨のリモデリング機構を解明するため、活性酸素の関与や(J Exp Med 2007)、血管作動性分子であるAng1過剰発現マウス(Biochem Biophys Res Commun. 2007)、破骨細胞分化不全マウスであるop/opマウスの解析を進めてきた(Biochem Biophys Res Commun. 2007)。無血管性組織である椎間板髄核細胞にはCD24が特異的に高発現している事を見出している(Biochem Biophys Res Commun. 2005)。

主な研究業績 (*correspondence)

Suzuki T, *Miyamoto T, Fujita N, Ninomiya K, Iwasaki R, Toyama Y, Suda T. Osteoblast-specific Angiopoietin 1 overexpression increases bone mass. Biochem Biophys Res Commun. Nov 3;362(4):1019-1025. 2007 (Suzuki and Miyamoto contributed equally to this work.)

Ninomiya K, *Miyamoto T, Imai JI, Fujita N, Suzuki T, Iwasaki R, Yagi M, Watanabe S, Toyama Y, Suda T. Osteoclastic activity induces osteomodulin expression in osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. Oct 19;362(2):460-466. 2007 (Ninomiya and Miyamoto contributed equally to this work.)

Horiuchi K, Kimura T, Miyamoto T, Takaishi H, Okada Y, Toyama Y, Blobel CP. TNF-{alpha}-Converting Enzyme (TACE/ADAM17) Inactivation in Mouse Myeloid Cells Prevents Lethality from Endotoxin Shock. J Immunol. 179(5):2686-2689. 2007

Niki Y, Takaishi H, Takito J, Miyamoto T, Kosaki N, Matsumoto H, Toyama Y, Tada N. Administration of cyclooxygenase-2 inhibitor reduces joint inflammation but exacerbates osteopenia in IL-1 alpha transgenic mice due to GM-CSF overproduction. J Immunol. 179(1):639-646. 2007

Morita K, *Miyamoto T, Fujita N, Kubota Y, Ito K, Takubo K, Miyamoto K, Ninomiya K, Suzuki T, Iwasaki R, Yagi M, Takaishi H, Toyama Y and Suda T. Reactive oxygen species induce chondrocyte hypertrophy in endochondral ossification. J Exp Med. 204(7):1613-1623. 2007 (Morita and Miyamoto contributed equally to this work.)

Yagi M, Ninomiya K, Fujita N, Suzuki T, Iwasaki R, Morita K, Hosogane N, Matsuo K, Toyama Y, Suda T and *Miyamoto T. Induction of DC-STAMP by alternative activation and downstream signaling mechanisms. J Bone Miner Res. 22(7):992-1001. 2007 (Yagi and Miyamoto contributed equally to this work.)

Miyamoto K, Araki KA, Naka K, Arai F, Takubo K, Yamazaki S, Matsuoka S, Miyamoto T, Ito K, Ohmura M, Chen C, Hosokawa K, Nakauchi H, Nakayama K, Nakayama K, Harada M, Motoyama N, Suda T and Hirao A. Foxo3a is essential for maintenance of hematopoietic stem cell pool. Cell Stem Cell. 1 (1):101-112. 2007

Miyamoto T. The dendritic cell-specific transmembrane protein DC-STAMP is essential for osteoclast fusion and osteoclast bone-resorbing activity. Mod Rheumatol.;16(6):341-342. 2006

Lee SH, Rho J, Jeong D, Sul JY, Kim T, Kim N, Kang JS, Miyamoto T, Suda T, Lee SK, Pignolo RJ, Koczon-Jaremko B, Lorenzo J, Choi Y. v-ATPase V(0) subunit d2-deficient mice exhibit impaired osteoclast fusion and increased bone formation. Nat Med. 12(12):1403-1409. 2006

Miyamoto T. Regulation of Osteoclast Differentiation (Identification of osteoclast and macrophage fusion protein; DC-STAMP). J Kor Endocrinol Soc. 21:347-351. 2006.

Yagi M, Miyamoto T, Toyama Y, Suda T. Role of DC-STAMP in cellular fusion of osteoclasts and macrophage giant cells. J Bone Miner Metab.;24:355-358. 2006.

Zhao C, Irie N, Takada Y, Shimoda K, Miyamoto T, Nishiwaki T, Suda T, Matsuo K. Bidirectional ephrinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. Cell Metab. 4:111-121. 2006

Fujita N, *Miyamoto T, Imai J, Hosogane N, Suzuki T, Yagi M, Morita K, Ninomiya K, Miyamoto K, Takaishi H, Matsumoto M, Morioka H, Yabe H, Chiba K, Watanabe S, Toyama Y, and Suda T. CD24 is Expressed Specifically in the Nucleus Pulposus (NP) of Intervertebral Discs. Biochem Biophys Res Commun. 338:1890-1896 2005 (Fujita and Miyamoto contributed equally to this work.)

Kubota Y, Oike Y, Satoh S, Tabata Y, Niikura Y, Morisada T, Akao M, Urano T, Ito Y, Miyamoto T, Nagai N, Koh GY, Watanabe S, Suda T. Cooperative interaction of Angiopoietin-like proteins 1 and 2 in zebrafish vascular development.Proc Natl Acad Sci U S A. 102: 13502-13507 2005

Yagi M, *Miyamoto T, Sawatani Y, Iwamoto K, Hosogane N, Fujita N, Morita K, Ninomiya K, Suzuki T, Miyamoto K, Oike Y, Takeya M, Toyama Y, and Suda T. DC-STAMP is essential for cell-cell fusion in osteoclasts and foreign body giant cells. J. Exp. Med. 202: 345-351 2005. (Yagi and Miyamoto contributed equally to this work.)

Morisada T, Oike Y, Yamada Y, Urano T, Akao M, Kubota Y, Maekawa H, Kimura Y, Ohmura M, Miyamoto T, Nozawa S, Koh GY, Alitalo K, Suda T. Angiopoietin-1 promotes LYVE-1-positive lymphatic vessel formation. Blood. 105: 4649-4656 2005.

Kubota Y, Oike Y, Satoh S, Tabata Y, Niikura Y, Morisada T, Akao M, Urano T, Ito Y, Miyamoto T, Watanabe S, Suda T. Isolation and expression patterns of genes for three angiopoietin-like proteins, Angptl1, 2 and 6 in zebrafish. Gene Expr Patterns. 5: 679-685 2005.

Oike Y, Akao M, Yasunaga K, Yamauchi T, Morisada T, Ito Y, Urano T, Kimura Y, Kubota Y, Maekawa H, Miyamoto T, Miyata K, Matsumoto S, Sakai J, Nakagata N, Takeya M, Koseki H, Ogawa Y, Kadowaki T, Suda T. Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity and insulin resistance. Nat Med. 11: 400-408. 2005.

Iwamoto K, *Miyamoto T, Hosogane N, Hamaguchi I, Takami M, Takagi K, Suda T: Ligand-independent Dimer Formation of Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B (RANK) Induces Incomplete Osteoclast Formation. Biochem Biophys Res Commun. 325: 229-234 2004. (Iwamoto and Miyamoto contributed equally to this work.)

*Miyamoto T. and Suda T: Differentiation and function of osteoclasts The Keio Journal of Medicine 52: 1-7, 2003

Arai F, Ohneda O, Miyamoto T, Zhang X-Q, Suda T: Mesenchymal stem cells in perichondrium express activated leukocyte cell adhesion molecule and participate in bone marrow formation. J Exp Med, 195: 1449-1563, 2002

Nosaka K, Miyamoto T, Sakai T, Mitsuya H, Suda T, Matsuoka M. Mechanism of hypercalcemia in adult T-cell leukemia: overexpression of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand on adult T-cell leukemia cells. Blood. 99: 634-640, 2002 (Nosaka and Miyamoto contributed equally to this work)

Miyamoto T, Ohneda O, Arai F, Iwamoto K, Okada S, Takagi K, Anderson DM, Suda T: Bifurcation of Osteoclasts and Dendritic Cells from Common Progenitors. Blood, 98: 2544-2554, 2001

Ohneda O, Ohneda K, Arai F, Lee J, Miyamoto T, FukushimaY, Dowbenko D, Lasky LA, Suda T: ALCAM (CD166): its role in hematopoietic and endothelial development. Blood, 98: 2134-2142, 2001

Miyamoto T, Arai F, Ohneda O, Takagi, K. Anderson, MD. Suda T: An adherent environment is required for formation of multinuclear osteoclasts in the presence of M-CSF and RANKL. Blood, 96: 4335-4343, 2000

Ohneda O, Ohneda K, Nomiyama H, Zheng Z, Gold SA, Arai F, Miyamoto T, Taillon BE, McIndoe RA, Shimkets RA, Lewin DA, Suda T, Lasky LA: WECHE: a novel hematopoietic regulatory factor. Immunity, 12: 141-150, 2000

Arai F, Miyamoto T, Ohneda O, Inada T, Sudo T, Brasel K, Miyata T, Anderson DM, Suda T: Commitment and differenitation of osteoclast progenitor cells by the sequential expression of c-Fms and receptor activator of nuclear factor B (RANK) receptors. J Exp Med, 190: 1741-1754, 1999 (Arai and Miyamoto conributed equally to this work)

Nishio H, Suda T, Sawada K, Miyamoto T, Koike T, Yamaguchi Y. Molecular cloning of cDNA encoding human Rab3D whose expression is upregulated with myeloid differentiation. Biochim. Biophys. Acta. 1444: 283-290. 1999

Nakamura YS, Hakeda Y, Takakura N, Kameda T, Hamaguchi I, Miyamoto T, Kakudo S, Nakano T, Kumegawa M, Suda T. Tyro 3 receptor tyrosine kinase and its ligand, Gas6, stimulate the function of osteoclasts. Stem Cells. 16. 229-238. 1998

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